Perforina: una proteína peligrosa

Ahora que sabemos cómo funciona, podemos empezar a refinarlo para combatir el cáncer, la malaria y la diabetes

La perforina es una proteína esencial para el sistema inmune porque es capaz de perforar agujeros en las células superficiales y de esta manera matarlas. Su mecanismo de acción es poco conocido, se ha aclarado a través del trabajo de dos equipos de investigación.

Varias unidades de perforina se reúnen para formar poros en las membranas celulares a eliminar.© Universidad de Monash

Las células inmunes utiliza varias tácticas para proteger el cuerpo contra los ataques. Después de casi 10 años de investigación, científicos australianos y británicos finalmente han descifrado el mecanismo de acción de una proteína implicada en un mecanismo esencial de la inmunidad: perforina.

Está contenida en los gránulos citoplasmáticos de células inmunes específicas: los linfocitos, células natural killer (NK) y linfocitos T citotóxicos. Cuando estos vigilantes (sí, Érase una vez la vida… me ha influído mucho en la manera de verlas) se encuentran con una célula peligrosa (cancerosa o infectada por un virus), se crea “sinapsis inmunológica”, lo que lleva a la activación de un mecanismo de defensa en particular.

Perforina producida por los linfocitos, crea poros en la superficie de la célula peligrosa para el cuerpo. Su estructura se determinó por rayos X © Nature

Perforación de la Membrana

En primer lugar, la perforina es liberada de la célula a la célula diana. Crean una especie de poro transmembrana en la membrana de la célula diana. La perforina es llamada así porque efectivamente puede penetrar en las células para eliminar.

Posteriormente, las proteasas pasan a través de los poros formados por perforina. Una vez en el citoplasma de la célula diana, granzimas progresivamente peor dentro de la célula, activando o desactivando los distintos procesos en un futuro, a la muerte por apoptosis.

La perforina es absolutamente esencial para el mecanismo de defensa previsto por los linfocitos T citotóxicos, mientras que la redundancia de los diferentes tipos de granzimas proporciona una posible sustitución de una enzima por otra. Los estudios en ratones han demostrado que la deficiencia de perforina llevó a un exceso de acumulación de las células de cáncer, especialmente leucemia. En los seres humanos, una gran proporción de casos de linfohistiocitosis hemofagocítico, graves enfermedades inmunes, están vinculados a una mutación en el gen de perforina.

Estructura porosa similar a la bacteriana

Sin embargo, el modo de acción de la perforina no era muy conocido hasta la reciente publicación de un nuevo artículo en la prestigiosa revista Nature. Se resolvió finalmente mediante el uso de imágenes moleculares de gran alcance. Los investigadores determinaron a través de la estructura de rayos X de los ratones perforina monomérica. También fotografiada por la crio-microscopía electrónica (después de la congelación de la muestra) un poro ancho (perforina multimérica).

En las imágenes obtenidas se puede observar que la perforina es una proteína en forma de llave, compuesta de múltiples dominios y la membrana de la unión requiere la presencia de iones de calcio. Más sorprendentemente, la microscopia electrónica, reveló que la estructura de la perforina se asemeja a las proteínas de bacterias tóxicas para las células humanas (ántrax, listeria, estreptococos…).

Este trabajo supone la finalización de lo que Jules Bordet, Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1919, había descubierto hace 110 años. “Ahora que sabemos cómo funciona, podemos empezar a refinarlo para combatir el cáncer, la malaria y la diabetes“, dijo James Whisstock de la Universidad de Monash, autor principal del artículo.

Enlaces de interés

Abstract del artículo (en inglés) en la revista Nature
Universidad de Monash

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